在參加125cc組別賽事的同時(shí),1960年Honda開始在250cc組別投入RC161賽車。第二年,Honda憑借RC162賽車奪得了10個(gè)大獎(jiǎng)賽分站的勝利,加冕制造商總冠軍,其中包括高橋國光的首勝。1962年RC162贏得了9場(chǎng)比賽,1963年RC164贏得4勝,讓Honda連續(xù)三年衛(wèi)冕冠軍。1964與1965年,Honda遭遇低谷,連續(xù)2年與系列冠軍失之交臂。1966年,Honda決心贏得全部5個(gè)組別的總冠軍,并成功地實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)。參與250cc組別賽事的6氣缸R(shí)C166賽車是全場(chǎng)矚目的焦點(diǎn),Mike Hailwood駕駛戰(zhàn)車從賽季第一站(西班牙大獎(jiǎng)賽)到第八站(芬蘭大獎(jiǎng)賽)的連續(xù)斬獲8勝。自第10站起(曼島TT)Honda推出了更加強(qiáng)勁的RC166賽車,一部轉(zhuǎn)速高的4沖程賽車以抵御2沖程的浪潮。RC166賽車實(shí)現(xiàn)了超過60馬力/18000rpm、2.36千克米/17000rpm的動(dòng)力輸出。除了比上一賽季更加精進(jìn)的賽車,Honda還選擇由1961年的曼島TT冠軍、給Honda帶來曼島TT首勝的Mike Hailwood出戰(zhàn),并贏得了所參加的全部10站比賽,為Honda贏得車手總冠軍與制造商總冠軍。1967年,Honda減小參賽規(guī)模, Hailwood駕駛小幅改動(dòng)RC166賽車?yán)^續(xù)參賽。1967年賽季與之前完全不同,Honda在與對(duì)手的膠著戰(zhàn)斗中爭(zhēng)奪冠軍。賽季末Hailwood贏得了5勝,加上Ralph Bryans的2勝,Honda以總共7勝的戰(zhàn)績(jī)連續(xù)衛(wèi)冕。